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23 octobre 2010

N,N-diméthyltryptamine et bufoténine endogènes : où en est-on ?

En 2005 est parue une étude remarquable qui reste à ce jour la meilleure et la plus importante depuis la publication de la première annonce, 40 ans auparavant, de détection de N,N-diméthyltryptamine (DMT) et de N,N-diméthylsérotonine (bufoténine = 5-OH-DMT), possiblement d'origine endogène, dans l'urine et le sang humains (Franzen & Gross 1965)[1] :
    Kärkkäinen J., Forsström T., Tornaeus J., Wähälä K., Kiuru P., Honkanen A., Stenman U.-H., Turpeinen U. & Hesso A. (2005). « Potentially hallucinogenic 5-hydroxytryptamine receptor ligands bufotenine and dimethyltryptamine in blood and tissues ». Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation, 65/3 : 189-199 (résumé).


La meilleure des études

C'est la meilleure des études parce que cette équipe finlandaise[2] a utilisé la plus sensible et la plus précise des méthodes jamais mise en œuvre pour détecter les deux endoalcaloïdes  (DMT et bufoténine), qui plus est simultanément. Ils ont atteint des limites de détection (LODs) 10 fois inférieures (c'est à dire meilleures) à celles des deux autres études analytiques récentes publiées, leur propre étude précédente incluse (Forsström et al. 2001 ; Barker et al. 2001). Cette technique combine dans un seul système la chromatographie en phase liquide à hautes performances (HPLC) avec une spectrométrie de masse performante (ionisation par électronébulisation, triple quadripôle = ESI-MS/MS). De plus, ils ont ajouté une étape de purification préliminaire par HPLC. Les limites de détection (LODs) annoncées vont de 5-10 nanogrammes par litre (ng/l ou ng/kg pour les matériaux non liquides) à 100 ng/l, selon le type de molécule (DMT ou bufoténine) et le type d'échantillon (plasma ou urine par exemple).


La plus importante

Il s'agit de l'étude la plus importante car c'est la première fois qu'un tel assortiment de matériaux biologiques différents, provenant d'animaux humains et non humains, est analysé dans la même étude. En voici les principaux résultats :

D'après les tableaux I et II, p. 195    (NB : les unités ont été harmonisées)
Espèce Echantillon (nombre) DMT Bufoténine
Humains Sérum (n = 66) < LOD < LOD
Plasma (n = 71) < LOD < LOD
Urine (n = 9) < 100 ng/l 1 400 ng/l (médiane)
Fèces (n = 13) < 50 ng/kg (n = 12)
   130 ng/kg (n = 1)
17 000 ng/kg
  (médiane)
Rein (n = 1) 15 ng/kg 15 ng/kg
Poumon (n = 1) 14 ng/kg < 20 ng/kg
Rats Rein (n = 2) 12 et 16 ng/kg < 10 et < 20 ng/kg
Poumon (n = 2) 22 et 12 ng/kg  34 et 40 ng/kg
Foie (n = 2) 6 et 10 ng/kg 39 et 22 ng/kg
Cerveau (n = 2) 10 et 15 ng/kg 29 et 17 ng/kg
Lapin Foie (n = 1) < 10 ng/kg < 20 ng/kg

D'intéressants résultats additionnels, présentés comme « observations non publiées » datant de 2004, sont que l'INMT « est présente dans la majorité des cellules épithéliales et stromales d'organes liés au système nerveux autonome, mais absente des neurones et des cellules des muscles striés » (p. 190), et que « toutes les cellules épithéliales glandulaire du petit et du gros intestin sont riches en INMT » (p. 197, italiques gras ajoutés).

L'INMT est l'indoléthylamine N-méthyltransférase (EC = 2.1.1.49), l'enzyme spécifique qui catalyse la biotransformation de tryptamine en DMT et de sérotonine en bufoténine. Cette biosynthèse (transméthylation) est réalisée en deux étapes de méthylation successives grâce à un cofacteur, la S-adénosyl méthionine (SAM ou AdoMet), qui cède un groupe méthyle (Axelrod 1961 ; Barker, Monti & Christian 1981 ; Weinshilboum & Thompson 1998 ; Thompson et al. 1999). Notons que cette méthylation en deux étapes entraîne la production d'intermédiaires : la N-méthyltryptamine et la N-méthylsérotonine. Ce sont ces derniers que l'on trouve sur le graphe interactif KEGG du métabolisme du tryptophane, qui permet de visualiser les deux voies métaboliques (vers la DMT et vers la bufoténine) évoquées ci-dessus (le code EC de l'INMT apparaît en rouge).


Pour résumer leurs résultats et leur discussion

Chez l'homme, ni DMT ni bufoténine n'ont été détectées dans le sang (sérum et plasma). Confirmant leurs précédents résultats, beaucoup plus de bufoténine que de DMT fut trouvé dans l'urine (Räisänen & Kärkkäinen 1979 ; Forsström et al. 2001). Pour la première fois ces tryptamines furent recherchées dans les fèces : de grandes quantités de bufoténine furent mises en évidence (10 fois la concentration trouvée dans l'urine), ainsi qu'une petite quantité de DMT dans un seul échantillon. Ceci suggère que la bufoténine joue un rôle dans le processus de digestion.

L'absence de bufoténine dans le sang, alors quelle a été trouvée en quantités significatives dans l'urine et les fèces, est plus compatible avec une production locale de bufoténine dans les reins et les intestins qu'avec une production dans des tissus éloignés contenant de l'INMT, suivie d'un transport par le sang et d'un transfert dans l'urine au niveau des reins.

Chez l'homme, le rat et le lapin, les niveaux des deux tryptamines N-diméthylées (TNDM) étaient étonnamment faibles dans un tissu connu pour être particulièrement riche en INMT, le poumon (Axelrod 1961 ; Thompson & Weinshilboum 1998). Ces niveaux restaient faibles même après prétraitement des rats avec un IMAO non sélectif irréversible (pargyline) destiné à minimiser l'inactivation des TNDM.


Revue critique et conjectures

Pour être la meilleure, cette étude n'est pas non plus sans défauts. Il est en particulier dommage - et assez incompréhensible - qu'ils n'aient pas analysé 1) le tissu intestinal d'humains et/ou des rats prétraités avec l'IMAO et 2) le sang de ces mêmes rats (plutôt que d'analyser le foie des rats et des lapins, un organe dont on savait déjà qu'il contient de très faibles niveaux d'INMT [Thompson et al. 1999]).

1)   Manifestement ils avaient dès le départ en tête l'hypothèse que la bufoténine peut être produite par le système digestif : avant même d'avoir analysé les fèces, ils avaient recherché l'INMT dans les intestins. De fait, l'intestin, notamment le petit intestin ou intestin grêle, est un bon candidat : son tissu contient une quantité faramineuse du précurseur, la sérotonine (ce que l’on sait depuis belle lurette[3]), l'enzyme INMT nécessaire à la biotransformation de ce précurseur en bufoténine (ainsi qu'il l'ont trouvé), et des niveaux élevés des deux isozymes de la monoamine oxydase (Billet 2004), qui assurent un catabolisme performant de ces tryptamines. Mais ils n'ont pas analysé d'échantillons de tissu intestinal, ce qui les laisse sans les prémisses du début d'une théorie (hypothèse qui a reçue confirmation empirique) pour expliquer les niveaux élevés de bufoténine qu'ils ont trouvé dans les fèces. Tout ce qu'ils ont pu faire fut d'émettre deux hypothèses disjointes  : soit la bufoténine est produite par les intestins, soit par des bactéries dans les fèces. L'absence de monoamine oxydase (MAO) dans les fèces expliquerait les niveaux élevés trouvés.

L'hypothèse d'une source bactérienne est assez fragile. Certaines bactéries de la microflore intestinale, telles que Clostridium septicum et Lactobacillus acidophilus, peuvent produire de la tryptamine (Smith & MacFarlane 1996). Rien de surprenant jusqu'ici car il est bien connu que de nombreuses espèces de bactéries sont capables de « digérer » un ou plusieurs des acides aminés aromatiques présents dans leur environnement. Certaines souches, y compris appartenant aux espèces et genres cités plus haut, ont l'équipement enzymatique nécessaire, en l'occurrence des enzymes de la famille des décarboxylases d'acides L-aminés aromatiques (telle que l'AADC humaine, EC=4.1.1.28), pour biotransformer en une étape (décarboxylation) les acides aminés L-tryptophane (un AA essentiel) et L-tyrosine respectivement en tryptamine et tyramine[4]. Mais ce n'est là qu'un chapitre de l'histoire menant possiblement à la bufoténine. Le reste est totalement spéculatif.

Une fois la tryptamine produite, il reste deux étapes pour qu'apparaisse de la bufoténine : une 5-hydroxylation et une N-méthylation. Chacune de ces étape requiert une enzyme spécifique : une tryptamine 5-hydroxylase (syn. tryptamine 5-monooxygénase) pour assurer la 5-hydroxylation et l'INMT pour catalyser la N-méthylation. Or là où l'étape initiale (décarboxylation du L-tryptophane) est très plausible dans certaines souches de bactéries intestinales, les deux autres étapes sont individuellement beaucoup moins probables, pour ne rien dire de la probabilité que les deux soient présentes dans les mêmes bactéries. Par exemple, jusqu'ici des tryptamine 5-hydroxylases,  affiliées à la superfamille du cytochrome P450, n'ont été trouvées que dans des plantes (noix : Schröder et al. 1999 ; riz : Kang et al. 2007 ; Fujiwara et al. 2010) et à ma connaissance l'INMT n'a jamais été mise directement ou indirectement en évidence dans une bactérie. Quoi qu'il en soit, si l'on met la plausibilité de côté, des bactéries produisant de la bufoténine, cela serait une sacrée nouvelle !


2)   Analyser le sang des rats prétraités par IMAO aurait pu grandement faciliter l'interprétation de la détection de DMT et de bufoténine dans leurs cerveaux. En effet, ils n'ont pas détecté d'INMT dans les neurones ; un résultat négatif confirmant l'absence d'INMT dans le cerveau notée dans l'étude assez récente de Thompson et al (1999) et 2 autres plus anciennes : Boarder & Rodnight (1976) ; Gomes, Neethling & Shanley (1976)[5]. Ils émettent alors l'hypothèse (p. 197) que la DMT détectée dans le cerveau de rats[6] est formée dans des tissus périphériques riches en INMT, puis accumulée dans le cerveau grâce à i) sa propriété lipophile, et ii) au « catabolisme lent des IADM [indoleamines diméthylées] dans le cerveau [slow catabolism of DMIAs [dimethylated indole amines] in the brain] » !!??[7]. Cette hypothèse présuppose évidemment un transport par le sang, d'où l'intérêt d'analyser ce dernier ; en particulier parce qu'ils n'ont pas détecté de quantités mesurables de ces TNDM dans le sang humain, et tendent même à écarter cette hypothèse pour expliquer la présence de bufoténine dans le rein humain !


LCR et TNDM  : pas encore la révolution

Aucune étude n'est parfaite mais une autre chose que j'aurais bien aimé voir est une une réplication de la détection d'endoDMT dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) humain avec leur technique analytique ultraperformante. En effet, cela n'a été fait que deux fois, dans des études assez anciennes.

La principale et la plus connue de ces études fut le fruit de la collaboration entre des membres du groupe de l'Alabama (voir note [6]) et des cliniciens (psychiatres) tels que John Smythies (qui fut professeur dans le département de Psychiatrie de l'UAB de 1973 à 1989, autrement dit peut être compté comme membre de ce groupe) et Lionel Corbett (alors à l'Illinois State Psychiatric Institute de Chicago). Plusieurs années furent nécessaires pour achever cette étude et des articles furent produit à différentes étapes de sa progression (par ex. : Christian et al. 1975 ; Corbett et al. 1978 ; Smythies, Morin & Brown 1979).

Leur résultat principal fut l'absence de différences qualitatives (détection ou non) entre un groupe de 57 patients psychiatriques (incluant des sous groupes « schizophrènes aigus » [n = 34] et « chroniques » [n = 16]) et un groupe contrôle composé de 41 patients « neurologiques [...] en attente d'opération [pre-operative] ». De la DMT fut détectée dans tous les groupes, sans différences significatives (Corbett et al. 1978).

Une étude de réplication quantitative bien pensée pourrait non seulement établir ou réfuter au-delà de tout doute raisonnable la présence d'endoDMT dans le système nerveux central (SNC) humain, mais encore pourrait aider à tester l'hypothèse d'une origine périphérique non-neuronale (impliquant un transport par le sang) avancée par Kärkkäinen et al. à propos des rats. En effet, si nulle INMT n'a jusqu'à présent été mise en évidence dans le cerveau, il en fut trouvé un peu dans la moelle épinière (Thompson et al. 1999). À la différence d'une origine périphérique hors du système nerveux, une source  de DMT dans la moelle épinière pourrait s'accompagner de différences de concentration en DMT dans le liquide céphalo-rachidien entre le niveau lombaire et le niveau cisternal (et/ou ventriculaire) (image), avec le LCR lombaire ayant la concentration la plus élevée[8].


Bilan (d'étape)

Des preuves robustes, consolidées par une très récente étude incluant une partie analytique par HPLC-MS (Emanuele et al. 2010), permettent d'affirmer avec certitude que de la bufoténine est produite en quantités biologiquement significatives dans l'organisme humain et qu'une fraction mesurable de celle-ci est éliminée inchangée dans l'urine et les fèces.


Notes

[1]   Des critiques de la technique utilisée par Franzen & Gross furent publiées dès l'année même de la sortie de leur article (Siegel 1965). Leurs impressionnants résultats (par ex. : concentrations de 8 000 à 55 000 ng/l de DMT dans 11 de leurs 37 échantillons de sang humain) sont aujourd'hui largement considérés comme des artéfacts.

[2]   Les chercheurs finlandais qui ont démarré ce programme de recherche il y a plus de 30 ans à Helsinki (voir par ex. Räisänen & Kärkkäinen 1979) constituent une énigme. Apparemment le tandem leader fut composé de Jorma Kärkkäinen (Peijas Hospital, Vantaa, Finlande), et, pendant des années, de Martti Räisänen (qui faisait partie du département de chimie médicinale de l'Université d'Helsinki). Curieusement, en dehors de 8 articles consacrés à la détection de DMT et/ou de bufoténine endogènes, signés ou co-signés par l'un ou l'autre [ou inclusif], Räisänen semble n'avoir jamais signé d'autre article publié en anglais, et Kärkkäinen seulement un nombre très limité. Autrement dit, depuis près d'un tiers de siècle les rares contributions publiées majeures - quand ce ne sont pas les seules - de ces chercheurs furent consacrées à ce sujet. Plutôt insolite.

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[3]   Au début des années trente, le chercheur italien Vittorio Erspamer trouve un nouveau principe actif dans les intestins et les plaquettes sanguines. Il l'appelle enteramina [entéramine] (« amine de l'intestin », d'après la muqueuse entérique). Toutefois, se trouvant alors dans l'incapacité de déterminer sa structure et sa ou ses fonction(s) précises, son intérêt pour l'entéramine s'émousse quelque peu (Dupont 1999 : 217). Pratiquement 20 ans plus tard, tandis qu'il travaille sur une substance « de type entéramine (enteramine-like » qu'il venait de trouver dans d'autres tissus, il réalise que l'entéramine et cette « nouvelle » substance ne font qu'une et ne sont en fait rien d'autre que la 5-HT, dont la structure avait été finalement déterminée en 1949 par un collaborateur d'Irvine Page à Cleveland (Ohio) (Page 1957). Comptant parmi les tout premiers véritables neurochimistes, Page avait travaillé dur pendant 7 ans avec deux collaborateurs pour isoler et identifier un énigmatique agent vasoconstricteur endogène (deux tonnes de sang de boeuf furent nécessaires [Sjoersdma & Palfreyman 1990 : 1]). En 1947, ils trouvent qu'il est apparenté à la tryptamine et lui donnent le nom de sérotonine (serotonin ; parce qu'ils l'avait trouvé dans le sérum sanguin). Autrement dit, si Erspamer avait réussi à cristalliser et déterminer la structure de la 5-HT avant le groupe de Page, la sérotonine serait connue comme « entéramine », un nom qui rappellerait à chaque fois sa présence dans les intestins, où elle représente près de 95 % de toute la sérotonine de l'organisme [adapté d'un de mes manuscrits non publiés].

[4]   Digression : c'est précisément cette capacité qu'ont certaines souches de bactéries de décarboxyler la tyrosine (grâce à l'enzyme tyrosine décarboxylase) qui est responsable de la présence de niveaux élevés de tyramines dans des aliments fermentés, « faits » ou « affinés ». Bref des aliments où une activité bactérienne importante a pu se développer, tels que certains fromages (Marino et al. 2000 ; Novella-Rodríguez et al. 2002) et certains vins (Lonvaud-Funel 2001). Juste le type d'aliments qu'il est déconseillé d'ingérer moins de 5-6 heures avant, et pendant 24 heures après la prise d'une infusion ayahuasca ou d'un analogue.

[5]   Bien qu'ils citent ces 2 dernières études dans leur article de synthèse sur la DMT endogène, Steven Barker, John Monti et Samuel Christian (1981) ont manifestement été emportés par leur enthousiasme en ne prenant véritablement en compte que les études ayant signalé une détection d'INMT dans le cerveau.
De son côté, Rick Strassman (2001 : 69) a prudemment omis de préciser dans son livre grand public sur la DMT quelle méthyltransférase peut catalyser les productions 1) de DMT à partir de la tryptamine et 2) de bufoténine à partir de la sérotonine. Cela lui a permis d'éviter de citer ces études, qui vont à l'encontre de l'hypothèse qu'il avance d'une production de DMT dans la glande pinéale.
Moins prudemment, il a procédé à un amalgame avec la mélatonine en parlant des « enzymes caractéristiques qui convertissent la sérotonine, la mélatonine, ou la tryptamine en composés psychédéliques [The unique enzymes that convert serotonin, melatonin, or tryptamine into psychedelic compounds] ». Or la méthyltransférase associée à la voie biosynthétique de la mélatonine est l'hydroxyindole O-méthyltransférase (HIOMT, EC=2.1.1.4), qui catalyse, en présence du cofacteur SAM, l'étape finale de biosynthèse de la mélatonine à partir de la sérotonine. Comparer le graphe KEGG mettant la HIOMT en relief avec celui faisant ressortir l'INMT permet de bien visualiser les différences entre les voies métaboliques respectives. Par ailleurs, comme l'indique une recherche affinée avec Google Scholar, en dehors de la HIOMT seules deux autres N-méthyltransférases catalysant la transformation d'amines ont été trouvées dans la glande pinéale de certains vertébrés : l'histamine N-méthyltransférase (EC=2.1.1.8) et la phényléthanolamine N-méthyltransférase (EC=2.1.1.28). Aucune d'elles n'est connue pour interagir avec la tryptamine et ses dérivés.
Bien que fluctuants au cours du nycthémère, les niveaux de HIOMT sont évidemment assez élevés dans la glande pinéale (voir par ex. la Fig. 6 dans Ackermann et al. 2006 : 3240) puisque c'est là qu'est synthétisée la totalité de la mélatonine circulante (sang et LCR. Voir par ex. l'excellente synthèse de Pandi-Perumal et al. 2008). Strassman a donc beau jeu, grâce à son amalgame, de parler de « concentrations extrêmement élevées [extraordinarily high concentrations] ». Le problème est que cette affirmation modérément exacte ne peut concerner que la HIOMT. Et que la HIOMT ne peut catalyser ni la biotransformation de tryptamine en DMT, ni celle de sérotonine en bufoténine.

[6]   Selon eux, « [n]i INMT ni DMIAs [indoléthylamines diméthylées] n'ont été jusqu'à présent identifiées chez le rat [[n]either INMT nor DMIAs [dimethylated indolethylamines] have, thus far, been identified in the rat] » (p. 197).
Autant dire qu'ils affirment pas si discrètement que ça être les premiers à avoir mis en évidence de la DMT endogène chez le rat. C'est un peu gonflé : voilà une équipe comprenant un auteur (Jorma Kärkkäinen) qui est actif sur le sujet depuis un quart de siècle à l'époque  de la publication de l'article, travaillant sur un thème de recherche qui est si petit en termes de publications que l'on peut identifier l'ensemble du corpus et en collecter l'essentiel en trois heures dans n'importe quelle grande bibliothèque biomédicale académique, et ils font comme si le groupe de l'Alabama n'avait jamais existé ! Et ceci alors même qu'ils citent un article listant la plupart des publications de ce groupe de l'Alabama dans sa bibliographie et qui a un de ses anciens membres comme auteur principal (Steven Barker et al. 2001) !

Jusqu'à ce jour, ce groupe informel reste le plus actif qui ait jamais existé sur le métabolisme de la DMT et l'endoDMT chez le rat. Deux chercheurs confirmés formaient la colonne vertébrale originelle de ce groupe : Frederick Benington (1916-1997) et Richard Morin, tous deux ayant le titre de Professeur de chimie médicinale à l'Université de l'Alabama à Birmingham (UAB). Ils commencèrent à montrer publiquement un intérêt pour les endoNDMTs dès le milieu des années soixante (Benington, Morin & Clark 1965). Mais le groupe et son activité débutèrent vraiment durant les années soixante-dix, quand d’autres chercheurs vinrent se joindre à eux, notamment Samuel Christian (qui resta professeur à l’UAB, enseignant la neurochimie et la neuropharmacologie dans le département de psychiatrie puis de neurobiologie), John Monti, Steven Barker (qui passa sa thèse là-bas, puis migra à la Louisiana State University à Baton Rouge), John Smythies, et John Beaton. Durant environ une décennie, ce groupe a conduit nombre d’études sur les NDMTs et les β-carbolines endogènes chez le rat. Leur publication la plus connue est un article de synthèse (Barker, Monti & Christian 1981), dont le titre est désormais fameux, qui couronnait des années de travail et de nombreux articles de recherche, dont un sur la détection ex vivo de DMT dans le cerveau de rats (Christian et al. 1977).

[7]   On peut se demander où ils ont trouvé cette idée de « catabolisme lent » de la DMT dans le cerveau : avec des effets qui, pour l'essentiel, disparaissent en 15 à 30 minutes lorsque la DMT est inhalée fumée  (Stafford 1992 : 322) ou injectée par voie intraveineuse (Strassman 1996) — c'est à dire des voies court-circuitant les étapes métaboliques de l'intestin et du foie (première passe), parler de métabolisme « lent » est assez incongru. « Rapide » paraît un qualificatif plus approprié. Et s'ils faisaient allusion à un ralentissement du catabolisme du à l'adjonction d'un lMAO, alors leur proposition manque sérieusement de précision.

[8]   Bien entendu, il est hors de question de faire des ponctions cisternales [juste au dessous du cervelet, au niveau de la moelle allongée (medulla oblongata) dans le tronc cérébral] ou ventriculaires [dans un ventricule latéral du cerveau]) ainsi que lombaires [entre les vertèbres lombaires L3 et L4] juste pour le fun d'en apprendre un peu plus sur la DMT dans le SNC : des échantillons de LCR peuvent être obtenus à l'occasion de tests diagnostics effectués en routine ou de manière plus spécifique dans nombre d'affections neurologiques.



NB : ce document est une version revue, corrigée et augmentée d'une première mouture en français intitulée « Un point sur les tryptamines N-diméthylées endogènes » postée en 2007 sur les Ayahuasca Forums. Cette première version française était elle-même dérivée d'un original rédigé en anglais et posté sur ces mêmes forums l'année de la publication de l'article de Jorma Kärkkäinen et al. :« Endogenous N-Dimethylated Tryptamines: New Findings in 2005 ».

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Références

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